A játék második fejezete San Fierroban és a közte és Los Santos között lévő területen játszódik.
CJ egy hegy lábánál lévő kisvárosban tér magához, Tennpenny és Pulaski karmaiban. Elmondják, hogy Sweet él és börtönben ül, majd egy küldetést adnak CJ-nek: meg kell ölnie egy rendőrt, aki Tenpenny ellen tanúskodna. Mivel CJ nem akar hűvösre kerülni, megöli a szövetségi ügynökök által őrzött tanút. Ezután egy bárba belépve egy Catalina nevű, agresszív nővel találkozik, akivel később különös kapcsolatba kerül. A lány több pénzszerzési lehetőséget is ajánl neki. Egy alkalommal bemutatja CJ-nek új barátját, a néma Claudot, akivel indul egy illegális autóversenyen. Miután CJ megnyerte ezt, Claude pénz híján egy lepukkant San Fierro-i garázst ajándékoz neki.
Tenpenny-n keresztül Carl megismer egy marihuána termesztő öreg hippit, aki csak The Truth-nak (Az Igazság) hívja magát. CJ küldetéseket kap tőle, ám egy alkalommal rendőrök akadnak rá a drogültetvényre. Truth és Carl felégetik az egész termést, majd San Fierroba menekülnek. Itt Carl megismer néhány új ismerőst: egy Zero nevű számítógépzsenit, és a Triádok vezetőjét, a vak Woozie-t. A férfi azt a feladatot adja CJ-nek, épüljön be a város legnagyobb drogbárói -Jizzy B és T-Bone Mendez- közé, majd kiderítve harmadik társukat, végezzen velük. CJ először Jizzyvel, majd azzal a bizonyos harmadik emberrel, Mike Torenoval is végez: lelövi a helikopterét.
Nem sokkal ezután Cesar egy mólóhoz hívja Carlt, ahol mindketten csatlakoznak a harcba a Triádok oldalán, T-Bone Mendez, Ryder és azok emberei ellen. A csatában CJ megöli Mendezt és Rydert, az ütközetet a Triádok nyerik. Csakhogy ezután Woozie arra a döntésre jut egy Ran Fa Li nevű Triád-vezetővel, hogy végleg kisöprik a városból a vietnámiak bandáját. Busás összegért CJ elvállalja, hogy segít ebben, több misszió után végül megöli a vietnámiak Snakehead nevű vezetőjét, így azok elhagyják San Fierrot.
